22.+Biologia+del+Cancer

En la clase de hoy estuvimos hablando de la evolucion de las celulas cancerosas. Se menciono como una mutacion puede tener un efecto de proliferacion celular, aumentando asi el numero de mutaciones y el crecimiento de la celula. Esto puede ser estudiado in vitro cuando el gen mutado es añadido por trasfeccion de DNA o utilizando un vector viral para infectar celulas de estudio. Se mencionaron "cancer-critical genes" o genes cuyas mutaciones contribuyen al desarrollo del cancer.Estos se dividen en dos clases, los"gain function genes" que la mutacion induce alta actividad del producto genetico y en consecuencia cancer, o los que poseen una mutacion de "loss of function", tambien llamados "tumor suppressor genes"los cuales su perdida de funcion puede inducir cancer. Dentro de la primera clase cabe señalar los proto-oncogenes, donde una mutacion de "gain of function" induce la celula a cancer. El proto-oncogen es una proteina con funcion normal cuya mutacion promueve la supervivencia y proliferacion celular. La mutacion de un proto-oncogen se conoce como oncogen. Cabe señalar que una mutacion en un solo alelo del gen hace que se exprese la caracteristica del mismo ya que su funcion es dominante. Entre los oncogenes estudiados se encuentra la proteina RAS. Una mutacion que afecte su actividad de GTPasa, por ejemplo inhibiendo su inactivacion, podria inducir la celula a crecimiento celular anormal. El proto-oncogen puede ser inducido a cambios en la estructura de la proteina a traves de pequeños cambios secuenciales o mutaciones de punto, por cambios a mayor escala o delecion parcial, o por una traslocacion cromosomal que incluye cambios en la helice del DNA. En otros casos el gen puede ser inducido a cambios a nivel de expresion, como amplificacion o sobreexpresion genetica causado por errores en la replicacion del DNA. El gen mutado, o oncogen, puede ser un receptor, entre los que mencionamos HER2 y EGF. En el caso de EGF, una mutacion en este recpetor puede causar dimeros activos en ausencia de EGF, llevando a la produccion de una señal inapropiada. Los "tumor suppressor genes" tienen la funcion de inhibir la proliferacion o supervivencia celular. Sus mutaciones requieren dos cambios geneticos, el primer cambio crea un alelo nulo y el segundo requiere la inactivacion o eliminacion de la segunda copia. Entre estos genes discutimos el retinoblastoma Rb, donde el cancer puede ser hereditario o no hereditario. En el hereditario, tumores multiples surgen independientemente y afectan ambos ojos.La mutacion es somatica y ambas copias de Rb estan defectuosas. En el no hereditario un solo ojo se ve afectado por un solo tumor; es un cancer raro ya que requiere la inactivacion de ambas formas del gen Rb,si el gen esta defectuoso en una sola copia se comportara de forma normal. Tambien hablamos del gen p53, el cual es uno de los mas importanted del cancer humano ya que esta mutado en el 50% de todos los canceres. Este gen esta envuelto en control del ciclo celular, apoptosis y mantenimiento de la estabilidad genetica. A su vez tambien se discutio el gen APC que inhibe cascadas de señales, protegiendo el DNA. Se toco el tema de los tumores y sus diferentes etapas: 1- hiperplasia: crecimiento celular; pueden ser celulas mas grandes o mayor cantidad de celulas 2- displasia: cambios en morfologia de la celula 3- carcinoma in situ: se presentan caracteristicas malignas, pero aun no ha penetrado la lamina basal 4- cancer invasivo: tumor perfora la lamina basal del epitelio, pero no se ha esparcido por la circulacion 5- cancer metastatico: invasion al tejido conectivo y vasos sanguineos;establece tumores secundarios Figura 1. Etapas de crecimiento del cancer. Se considera un tumor benigno hasta llegar a la etapa 2 (displasia), maligno hasta el 4 (cancer invasivo) y metastatico en la etapa 5 (cancer metastatico).


 * CANCER:**

v Con 556,902 muertes, un 22 % de las muertes, Cáncer se posiciona en la segunda posición de las causas de muerte en el mundo. Una de cada 5 personas muere a causa de cáncer. Las células cancerosas rompen con las reglas más básicas del comportamiento celular por las cuales un organismo multicelular es capaz de formarse y sobrevivir. El esfuerzo de los científicos por combatir el cáncer ha llevado a muchos descubrimientos fundamentales en la biología de la célula. v Las células de un organismo están comprometidas a vivir en colaboración. Para estas poder coordinar su comportamiento tiene que enviar, recibir e interpretar una serie de señales extracelulares elaboradas que sirven como un tipo de control social. Este control les indica como funcionar y actuar en el organismo. Si llegasen a ocurrir cambios moleculares que interrumpan la harmonía de estas células conlleva problemas en la sociedad de células. En un humano, diariamente, más de 104 billones de células experimentan mutaciones. Potencialmente interrumpiendo los controles sociales. Estas se~ales extracelulares son la base de la supervivencia y proliferación de las células. Un cambio en dicho esquema podría resultar en comportamiento individualista de la célula, ocasionando así un desorden que puede ser propagado. § Ej.: Una mutación puede darle a una célula ventaja selectiva, permitiendo que la célula crezca, se divida incansablemente teniendo la capacidad de sobrevivir más que una célula vecina y permitiendo, a su vez, que se convierta en fundadora de un clon mutante. Después de repetidas mutaciones, competencias y selección natural entre una población de células somáticas puede tornarse en una situación muy delicada. Figura 2. La presente es un diagrama de como se propagaria una mutación desde una celula progenitora y como se acumulan estas mutaciones a traves del tiempo, incrementando asi las probabilidades de cancer en el hospederero. v En esto se basa el cáncer: es una enfermedad en la cual un individuo clonado de células mutantes se da comienzo prosperando a expensas de sus vecinos, pero al final las células descendientes de este clon puede destruir la sociedad celular en su totalidad. v Las células cancerosas se definen por dos propiedades heredables: - Se reproducen desafiando las restricciones normales en el crecimiento y división celular. - Invaden y colonizan territorios que normalmente serían para otras células. v Es la combinación de estas dos propiedades lo que hace el cáncer peligroso. Este tipo de comportamiento, desde la perspectiva de la evolución, puede entenderse como microevolucion conducido por la selección natural. Esto da a pie que la célula mutada ahora intentara todo lo mas posible para que ella y su progenie sobrevivan y no aquellas que le rodean dando origen al tumor primario. Se entiende como el tumor primario aquel que da origen a las células que hayan metastasiado. El mismo surge a partir de una célula que se haya mutado, referirse a la figura 1, que surge en un organo en especifico. v Una célula anormal que crece en masa y se prolifera sin control daria origen a un tumor o neoplasma que puede ser catalogado como benigno o maligno, dependiendo de las características a continuación:
 * Tumor o neoplasma ||  ||
 * Benigno || Maligno ||
 * Usualmente no es invasivo. || Puede ser invasivo. ||
 * En general crecen lentamente y están encerrados en una capsula. || Se proliferan rápidamente invadiendo y destruyendo tejidos vecinos. ||
 * Por lo general no son dañinos pero dependiendo de su localización pueden ser peligrosos. || Son dañinos. El crecimiento del tumor va acompañado de angiogenesis. El mismo se puede llevar a cabo metástasis. ||

v Un tumor solo puede ser considerado cáncer si el mismo es maligno. En otras palabras si las células en el tumor han adquirido la habilidad de invadir el tejido que lo rodea. v La capacidad de invasión es esencial en las células cancerosas ya que les permite soltarse, entrar en la sangre o en las venas linfáticas y formar tumores secundarios en otros lugares del cuerpo, metástasis. Es la metástasis lo que por lo general mata a un paciente con cáncer. Las celulas cancerosas logran esto al modular la regulación de los filamentos que sirven para el movimiento. Al modular el ensamblaje de estas proteinas en pro a la supervivencia del tumor como organismo, se observa como el mismo puede dar a pie a tumores secundarios en otros lados del cuerpo. -Metástasis

v Los canceres se clasifican según el tejido y tipo de célula del cual se originan: (Origen Embriónico)

· Derivado del ectodermo o del endodermo. · 90%de todos los tumores || · Derivado del mesodermo. · 2% de todos los tumores. || ( leucemia, linfomas, mielomas) || · Derivado de glóbulos blancos y sus precursores. || (Neuroblastomas, glioblastomas, melanomas) || · Derivado de células del sistema nervioso. ||
 * Carcinomas || · Se desarrolla en células epiteliales.
 * Sarcomas || · Se desarrolla en tejidos conectivos o células musculares.
 * Hematopoyética
 * Neuroectodermal

v Cada una de estas categorías tienen más subdivisiones dependiendo del tipo de célula, la localización en el cuerpo y la apariencia microscópica del tumor. v Los tumores se nombran por su origen embrionario y el lugar donde se encuentran:

§ Ej.: adenoma- un tumor epitelial benigno con organización glandular. adenocarcinoma- es el equivalente en tumor maligno. § Ej.: condroma y chondrosarcoma- tumores benignos y malignos del cartílago.

v Para que se produzca un cáncer la célula debe adquirir un rango de propiedades aberrantes, nuevas habilidades mientras evoluciona. Los diferentes tipos de canceres deben tener diferentes combinaciones de estos tipos de propiedades. Algunas de estas características fenotípicas son: Ø Pérdida de inhibición por contacto- células cancerosas no paran de dividirse cuando entran en contacto con una célula vecina. (Esto en un Petridish donde las células están propagadas) Ø Independencia de anclaje- células cancerosas en un cultivo no necesitan adherirse a un sustrato físico para poder crecer. Ø Inmortalidad- células cancerosas no detienen el proceso de división después de un el numero predeterminado de generaciones para la misma. Ø Necesidad mínima(o ninguna) de factores de crecimiento- células cancerosas tienen una necesidad mínima de factores de crecimiento para poder mantener el crecimiento y proliferación. Ø Perfil kariotipico anormal- células cancerosas a menudo pueden presentar aberraciones cromosómicas, incluyendo cambios en número de cromosomas y en estructura. Ø Ausencia de puntos de cotejo en el ciclo celular- están inactivados produciendo insensibilidad a señales de anti-crecimiento. Ø Señales de crecimiento autosuficientes- activando la señalización de factores de crecimiento. Ø Evasión de apoptosis- ruta de muerte celular es inactivada. Y las señales de anti-muerte celular son activadas.

Tipos de Cancer, dependiendo del gen afectado.

Ya reconocemos que las celulas somaticas que han adquirido mutaciones a traves de la vida del paciente tienen alta probabilidad de tornarse cancerosas. Para que esto suceda los genes afectados deberan ser los "cancer-critical genes" (CCG), que son genes cuya mutacion ocasionan cancer frecuentemente. En clase, discutimos tres tipos de genes que operan en la patologia del cancer. Estos fueron:

Proto-oncogenes- genes con funcion normal en la celula que al mutar le otorgan una funcion anormal dominante que llevan a la celula a la proliferacion descontrolada tipica del cancer. La mutacion de un solo tipo de este gen puede causar cancer. Esta mutacion puede ser en la secuencia codificante, amplificacion del gen a traves de la progenie de una celula y/o rearreglo cromosomal. Ejemplos de este tipo de mutacion genomica en humanos son:

Genes HER2/neu mutados.
 * Gen Mutado || Caracteristica Adquirida ||
 * Receptores oncogenicos HER/neu || En el cancer del seno se ha encontrado que la sobre-expresion de este receptor resulta en division descontrolada de la celula. Esto sucede dado que este receptor relaciona los factores de crecimiento extracelulares con la celula en la que se encuentra. ||
 * Receptor Trk || En el carcinoma del colon se ha encontrado que la actividad de este receptor cinasa de tyrosina esta permanentemente activada lo que significa ||
 * Cromosoma Filadelfia || Leucemia cronica miloidal. Ocurre cuando se transloca parte de un gen perteneciente al cromosoma 9 al cromosoma 21. Este dominio expresado incorrectamente como parte de otra proteina permanecera activada permanentemente. ||

Genes supresores de tumores- genes que al mutar pierden su funcion regular en la celula. Usualmente se requiere que ambos alelos, el del padre y la madre, sean afectados para que ocurra cancer. Estos genes por lo general regulan el ciclo celular e integridad genomica. La proteina mayormente estudiada ha sido la Rb por su importancia regulatoria y la importancia en varios tipos de cancer. Ejemplos de este gen mutado en humanos son:

_ || Modulacion del ciclo celular mediante Rb.
 * Gen_Mutado || Caracteristica Adquirida
 * Rb (Retinoblastoma) || Rb esta directamente asociada con el ciclo celular. Al perder la funcion normal la celula no puede modular correctamente la su ciclo causando asi distintos tipos de cancer ||
 * p53 || Este gen esta relacionado al signaling pathway por el cual la celula induce apoptosis. La perdida de funcion obstruye un mecanismo de defensa que la celula usualmente utiliza. ||
 * Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM) Kinase || Causa inmunodeficiencia, poca coordinacion en la primera decada de vida. Los jovenes afectados generalmente mueren una vez entran a los 20 a~os de vida. ||

Genes de mantenimiento- son genes que reparan y/o previenen da~os en el ADN. La mutacion de estos genes confieren expresion alterada de un CCG. Ejemplos de este tipo de son:

En esta figura se observan otros tipos de cancer que pueden ser causados por genes de mantenimiento del ADN.
 * Gen Mutado || Característica Adquirida ||
 * BRCA1 || Se observa que en el 5-10% de mujeres con cancer en el seno tienen esta mutacion. Tambien se observa en el cancer de ovarios. Este gen esta directamente relacionado con la regulacion transcripcional de genes reparadores de ADN, formacion de heterocromatina en el cromosoma X, ubiquitinacion y double-strand break repair. ||
 * p48, entre otros || Xeroderma Pigmentosum. Al mutar, la reparacion mediante recortamiento de nucleotidos no ocurre correctamente. ||

Ademas de este tipo de genes tambien existen viruses con capacidad de mutar el genoma de la celula blanco. Al ocurrir este tipo de modificacion podria ocurrir la division descontrolada de la celula. Un ejemplo seria el Virus de Papiloma Humano que afecta el epidermis y membranas mucosas. El mismo puede levar al cancer del cervix, entre otros.

El cancer no solamente ocurre por la mutacion de CCG, como fue antes mencionado. En clase fue discutido como la modificacion de histonas, metilacion de genes y deacilacion de histonas tambien pueden llevar a ciertos tipos de cancer ya que estas modificaciones tienen un rol directamente relacionado con la regulacion de la expresion genomica. Esta regulacion epigenetica puede verse cuando se estudia el cuerpo de barr en mujeres y el tumor bajo estudio. Si la celula proviene una celula mutada el tumor necesariamente tendra el mismo cuerpo de barr segun el modelo de propagacion de mutaciones a traves de una progenie.