Hormonas esteroides como mensajeros


Los receptores de las hormonas esteroides son en su mayoria ser nucleares. Defectos en este receptor puede causar fallas en la cascada de mensajes, causando enfermedades como por ejemplo:

  • problemas de colesterol
  • osteoporosis
  • diabetes
  • cáncer de seno
  • hipotiroidismo

Hay tres tipos de receptores nucleares:

  • Tipo I – Están en el citoplasma asociados a otras proteínas que inhiben su actividad y o localizacion hacia el nucleo cuando la hormona no esta presente. Cuando la hormona se asocia al receptor, este cambia de conformación de manera que deja de tener afinidad por el inhibidor y expone la secuencia de localización del núcleo. Luego de que es transportado hacia el nucleo, el receptor se liga a secuencias especificas en el ADN (Hormone Responsive Genes) y activa la expresion de genes.
  • Tipo II – Se encuentra ya en el núcleo asociado al ADN inhibiendo la actividad genética. Cuando el ligando se asocia a este receptor, éste deja de inhibir la actividad genética y permite que se transcriba el gen.
  • Tipo III – No se conoce cuál es el ligando que se asocia a este tipo de receptor, por lo que se les llama “receptores huérfanos”. Estos receptores son parte de un numeroso grupo de receptores que fueron identifcados luego de que el genoma humano fuera completado de secuenciar.

Los receptores nucleares tienen los siguientes dominios o secuencias importantes

  • Dominio que enlaza con ligando en terminal –COO- (Hormone Binding)
  • Dominio que se enlaza al ADN
  • NLS (Nucleus localization sequence)
  • Dominio donde se asocian otras proteínas regulatorias en el terminal –NH2

El arreglo de las histonas en el empaque del ADN reprime la actividad genética. Una vez la hormona se encuentra en el núcleo, permite que se exponga la cadena de ADN y que se recluten las proteínas necesarias para la transcripción. Las hormonas esteroides pueden tener efectos en el citoplasma, no solo en el núcleo.
El diagrama resume el ligamiento de la hormona al receptor, la dimerizacion del mismo y su asociacion a factores reguladores necesarios para enlazarse al ADN. Pueden formar heterodimeros, como se ve en el diagrama para los receptores de estrogeno ya que muchas de las celulas que lo expresan, expresan ambos tipos. Tambien pueden formar homodimeros.

fig.jpg

Las hormonas pueden causar respuestas rápidas (early response) estas repuestas ocurren en el citoplasma y son no genómicas, como por ejemplo la fosforilación de alguna proteína, o pueden tener respuestas tardías (delayed response), como la transcripción de genes. La respuesta tardia (Delayed) incluye activacion temprana de genes (usualmente factores de transcripcion) y activacion tardia de genes. Los factores de transcripcion, regulan la expresion de otros genes.

Receptores de estrógeno


El estrógeno (17beta – estradiol, E2) es esencial en ambos sexos; por ejemplo, juega papel importante en sistema musculoesqueletal y sistema nervioso central.
Es importante notar que una misma hormona esta distribuida de forma diferencial lo cual puede tener efectos diferentes en diferentes tejidos y una célula puede tener dos tipos de receptores para la misma hormona. Su efecto depende del contexto y los receptores que la expresan.

Los tipos de receptores de de estrógenos son:

  • Receptor de estrógeno alpha o receptor de estrógeno 1 (“estrogen receptor” – ER – alpha). Su Valor de Afinidad = 0.05
  • Receptor de estrógeno beta o receptor de estrógeno 2 (“estrogen receptor” – ER – beta). Su Valor de Afinidad = 0.07
  • Receptor de estrógeno alpha y beta tienen más homología en el dominio que se enlaza al ADN que en el dominio que se enlaza la hormona.

El tipo de ER (estrogen receptor) depende del tejido bajo consideración. A su vez, de la expresión de receptores depende el efecto que la hormona causa. Por ejemplo, hormonas recibidas en receptores de las neuronas no tendrán el mismo efecto que hormonas recibidas en receptores del sistema encocrino. La afinidad del ER alpha y del ER beta por el estrógeno es la misma.
  • Una priopiedad de todos los receptores es el KD o la constante de disociacion. KD se define como la concentración necesaria para que el 50% de los receptores estén ocupados.

Hay mecanismos diferentes al mecanismo clásico de comunicación mediante receptores de estrógenos. Existen receptores membranales para estrogeno en el cerebro y sistema cardiovascular. En estos casos se observa la secuencia clasica de cascada de senales: ligamiento, transduccion, sintesis de segundos mensajeros, activacion den cinasas y regulacion de proteinas blanco.

Estrogenos y cancer de seno
Durante el ciclo menstrual y ovariano de las mujeres, la concentracion de estrogeno aumenta. Entre otras cosas, aumenta la división celular en glándulas mamarias preparando así éstas para la lactancia. En este proceso se puede incrementar la posibilidad de mutaciones en receptores de estrógeno (receptores nucleares). Esta y otras mutaciones durante varios ciclos de de división celular pueden dar origen a una celula de cancer. La mutacion en el receptor de estrógeno puede hacer que este se mantenga activado aun en la ausencia de su ligando (estrógeno). Esto ocasiona una división celular constante lo que podria provocar un tumor. No todos los canceres de seno involucran mutaciones en el receptor de estrogeno. Sin embargo, cuando si lo hacen se utilizan drogas antagonistas para los receptores de estrogeno para tratar el cancer.
Estos Antagonistas o mejor conocidos como SERMS (Selective Estrogen Receptor Modulators) son un ejemplo del uso que podrian tener para tratar el cancer del seno ya que el uso de drogas que contienen este tipo de "modulator", hacen que este se ligue al receptor(ER) y como consecuencia, estrogeno no puede ligarse. A cuenta de esto, si no se reciben se~ales por parte del receptor(ER), se podria evitar la proliferacion de estas celulas que a continuacion se explica como es que se dividen debido a mutaciones.

Señales a través de mensajeros en las membranas

  • Receptores acoplados a canales ionicos – ligando se pega, canal abre y pasan iones.
  • Receptores acoplados a proteínas G (GPCRs)
  • Receptores con actividad enzimática (dimeriza los receptores que activan el dominio catalítico)

Los mensajeros secundarios están confinados dentro de la célula. Estos pueden ser,
  • Moléculas cargadas como cAMP
  • Proteínas membranales como DAG y IP3

Señales intracelulares, proteínas como “molecular switches”
Fosforilación
Proteinas cinasas ( codificadas por alrededor de 520 genes en humanos)
  • Serine / Threonine kinase
  • Tyrosine kinase
Defosforilación
  • Protein phosphatase ( codificadas por alrededor 150 genes en humanos)

Otros “switches” moleculares:
  • cAMP
  • Ubiquitinacion
  • Calcio – calmodulina

RECEPTORES de SUPERFICIE=> RECEPTORES acoplados a proteinas G.

Caracteristicas Generales:
- Todos los eucariontes los usan (mas de 700 GPCRs en humanos)

- Median respuestas del mundo exterior

- Traducen señales del olfato, gusto y visión

- Gran variedad de moléculas pueden ser detectadas (proteínas, péptidos , lípidos, aminoácidos etc. y fotones y todas las moléculas que podemos saborear y oler)

- una molécula puede activar diferentes familias de GPCRs (adrenalina activa 9 diferentes GPCRs, serotonina 14,acetilcolina 5)

TODOS los receptores GPCRs tienen una estructura similar:
1_todos_los_receptores.JPG

Un solo polipéptido transmembranal
- Atravieza la membrana 7 veces
- Acoplan proteína G por el lado citoplásmico
- Su estructura 2daria es hélice alfa
Ejemplo:
Rhodopsin = GPCRs activado por la luz se encuentra en el ojo



Proteína G triméricas pasan la señal desde los GPCRs a canales iónicos o a enzimas asociadas a las membranas
- La proteína G se encuentra disociada del receptor cuando este se encuentra inactivo.
- El receptor es activado cuando se enlaza a su ligando causando un cambio conformacional en donde aumenta la afinidad del receptor por la proteina G trimerica que se encuentra anclada a la bicapa, específicamente a la capa interna citosolica.
- Una vez que la proteina G se asocia al receptor ocurre un cambio conformacional en la subunidad alfa que activa a esta subunidad y esta cambia GDP por GTP. Ahora tenemos a la proteina G activada.
- Proteína G activada cambia de conformación y expone las superficies de la subunidad a que antes eran ocultadas por las subunidades b y g .
2_proteina_G_trimerica.JPG

*Ahora las subunidades pueden interaccionar con un canal iónico o con una enzima que vendrían siendo las Proteinas EFECTORAS
- Cabe recordar que tanto la subunidad a como el complejo b y g se activan una vez que la subunidad a cambia GDP por GTP, de manera que ambas pueden interactuar con otras proteinas y causar un cambio en su función.

¿Pero de que están compuestas las proteinas G trimericas que se unen al receptor de superficie?

-tres subunidades están asociadas cuando Proteína G esta desactivada
- Subunidad a tiene un GDP unido (Proteína G desactivada)

La ACTIVACION NO ES PERMANENTE:

- Subunidad a tiene actividad GTPasa que hidroliza el GTP que remplaza al GDP cuando es activado el receptor3_activacion_no_es_permanente.JPG

-La hidrólisis de GTP produce GDP que inactiva a la subunidad a y esta vuelve a unirse a las subunidades b y g. Lista para un próximo ciclo!!!









La subunidad a interacciona con SU (especificidad) proteína blanco pero la hidrólisis de GTP produce GDP como mencione anteriormente que inactiva a la subunidad a y causa su disociación de la proteína blanco.
4_activacion_no_es_permanente.JPG

5_activacion_no_es_permanente.JPG















Ejemplos de cómo las proteinas G Activadas (subunidada) regulan la función de otras proteinas =>

Se hablo en la clase acerca de la maravilla de cómo el olfato y la visión dependen de GPCRs que regulan canales iónicos sensibles a nucleótidos cíclicos en términos generales.

- Los Humanos olemos más de 10,000 olores distintos usando neuronas olfativas especializadas en el tejido epitelear olfatorio de la nariz.

- Estas neuronas olfativas contienen receptores olfatorios (GPCRs) en los cilios que reconocen olores.

- Cuando son estimulados por un odorante activan una proteina G olf que estimula la adenilato cilclasa. El aumento de cAMP abre canales catiónicos que dejan pasar Na+ que inicia un impulso nervioso que va hacia el cerebro.

UN DATO súper interesante => Un diferente set de GPCRs ayuda a mediar la respuesta a feromonas (señales químicas detectadas por miembros de la misma especie) .

Las feromonas son producidas por glándulas secretoras de nuestro sistema intergumentario (la piel). Las secreciones apocrinas que contienen las feromonas de una mujer madura se ha demostrado que alteran el ciclo menstrual (Fecha del periodo) de otra mujer. Así que probablemente si vives con otra mujer, las fechas del periodo se parecerán. En los hombres no se conoce su significado.



Referencias:
- Molecular Biology of the cell (4th Edition)