1. Define cáncer.
  2. ¿Cuáles células en el cuerpo pueden dar origen a células tumorales?
  3. Explica las características de tumores benignos, malignos y tumores secundarios.
  4. Compara y contrasta las características fenotípicas de células normales y células transformadas.
  5. Explica en términos generales las causas conocidas que producen cáncer.
  6. ¿Cuál es la evidencia experimental que apoya el modelo del origen clonal del cáncer?
  7. Explica el modelo evolutivo de origen del cáncer.
  8. Describe el modelo epigenético de origen del cáncer.
  9. Utilizando como modelo el cáncer de colon, describe el proceso de tumorigénesis explicando las bases genéticas del progreso del tumor.
  10. Distingue entre genes supresores de tumores y oncogenes.
  11. Explica las funciones de los protooncogenes y las posibles mutaciones que producen oncogenes.
  12. Explica las funciones de los genes supresores de tumores y cómo una célula adquiere un fenotipo en el cuál no se observa la función de éstos genes.
  13. Describe por lo menos 3 ejemplos específicos de genes supresores de tumores y de oncogenes.
  14. ¿Cuál es la función de los genes que guardan la integridad genómica y explica su rol en el desarrollo del cáncer?
  15. Discute los viruses de DNA y RNA que producen tumores y la importancia de estos en los avances científicos que nos han permitido entender el origen y desarrollo del cáncer.

Respuestas:

1)El cáncer es una enfermedad en que una célula que ha recibido varias mutaciones y se sigue dividiendo descontroladamente sin importar el espacio disponible o las células sanas que tengan alrededor. Las hijas (clones) de esa célula descontrolada también se continúan dividiendo excesivamente (defectos en lo que se conoce como “density dependent inhibition” en donde las células una vez ocupan un espacio paran de proliferarse; esto no sucede en las células cancerosas). Se continúan dividiendo indefinidamente sin necesidad de sustrato para anclaje, formando muchos clones de esa misma célula, poniendo en riesgo el funcionamiento ordenado de las células y eventualmente destruyendo el organismo completo.

Los tumores malignos (resultado de las células mutadas) solo procuran proliferarse sin importar la función que hayan tenido en el organismo. Ocurre metástasis (esta etapa es la que provoca la muerte del organismo) en donde las células cancerosas invaden los tejidos. Se mueven a través de esos vasos para transportarse y formar nuevas colonias cancerosas resultando en la invasión de otros tejidos. Una vez esas células llegan, se forma lo que se conoce como micrometastasis por medio de un proceso adaptativo y engorroso en el que las células deben intentar ambientarse y establecerse en ese nuevo tejido. Estas células anormales deben de contener esas “adaptaciones” que no tienen las células normales. Entre esas adaptaciones es resistir a las señales apoptóticas y hacerse menos dependientes de otras como lo es el “anchorage dependence”. Para continuar el crecimiento del tumor se recluta un suministro de sangre para obtener el oxígeno y los nutrientes necesarios, esto se conoce como angiogénesis.

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----Analogía, FUERZA EVOLUTIVA A NIVEL CELULAR: El propósito del organismo es reproducirse y pasar su material genético para la aptitud de la próxima generación. Todas las células que componen el cuerpo del organismo, viven para morir protegiendo los gametos. Sin embargo las células cancerosas van a competir como si fueran individuos (antisociales, egoístas, no cumpliendo con las reglas del colectivo) . Las que dan origen al tumor lo único que procuran mediante las divisiones y mutaciones es que se le confieran ventajas adaptativas para tener muchas células hijas a las que les pasa su ADN.


2) El cáncer se origina en células que se proliferan continuamente ya que se tiene que pasar ese conjunto de mutaciones, en varios genes, a una progenie nueva de células. Ejemplos de ese tipo de células son: las epiteliales, células madre, intestino, epiteliales etc…. Una de las células que se está
dividiendo puede sufrir algunas mutaciones oncogénicas que pueden causar anomalías en su función como crecimiento y división incontrolada, entre otras. Estas características aberrantes están ligadas a la pérdida de la función óptima de algunas proteínas relacionadas con la reparación del DNA, señales celulares, el ciclo celular, muerte celular hasta formación de los tejidos. Las células madre en su mayoría surgen de cambios epigenéticos (responsables del carácter antisocial de las células cancerosas).
Las células madre se perpetuán y originan células diferenciadas que pueden regenerar un tejido específico de un organismo. Como las mismas se dividen continuamente las mutaciones oncogénicas en su DNA se pueden acumular y transformarse en células cancerosas. Tenemos también lo que se conocen como las “cancer stem cells”. Estas cáncer stem cells son capaces de regenerarse indefinidamente pero pueden dar lugar a células (transit amplifying cells) que se dividen exageradamente y tienen poca capacidad de auto-regenerarse (se ha encontrado que estas son las que componen la mayoría de los tumores cancerosos).
~-~En resumen tenemos dos formas origen en las stem cells cancerosas:
Ø Se desarrollan de células madre normales como las epiteliales que se regenran continuamente y que contienen aberraciones
Ø Cambios en las células un poco más diferenciadas como lo son las “transit amplifying cells”. Entre los cambios que deben ocurrir (para obtener propiedad de cancerous stem cells), la habilidad de permanecer y la capacidad de regenerarse continuamente en manera prolongada.
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La mayoría de las células cancerosas se derivan de una única célula con múltiples aberraciones. Experimentalmente se puede notar que todas las células cancerosas surgen de una misma célula, como en los pacientes con chronic myelogenous leukemia, se pueden distinguir los leucocitos afectados por la translocación que ocurre, entre el cromosoma 9 y 22, conocido como Philadelphia chromosome. Cuando el DNA en el sitio donde ocurre ese intercambio es clonado se nota que el sitio en donde se rompe y se vuelve a unir (intercambio de pedazo) es idéntico en todas las células leucémicas, pero el lugar donde ocurrió el rompimiento difiere en cada paciente. Esta translocación forma un gen hibrido que codifica para una proteína que promueve la proliferación celular. Se puede concluir entonces que la células cancerosas provienen de una sola que ha sido “insultada” ya sea por factores externos, químicos etc.
~-~También se debe recordar que el cáncer puede ocurrir en tejidos que se componen mayormente de células que no se dividen y están diferenciadas como lo son los eritrocitos y los leucocitos (glóbulos blancos), células que rodean el intestino y queratinocitos en la piel. Pero las células que originan los tumores no son las diferenciadas, sino son sus células precursoras.

El cancer solo se originan en células somáticas.Las celulas tallos las cuales estan activa dando origen a otras celulas tallos o a celulas que se diferencian. Uno de los problemas que enfrenta la farmacología es que no hay drogas contra las células tallos.

3.Tumores benignos son neoplasmas que no se convierten invasivos o no hacen entrada a los vasos sanguineos ni a los limfaticos. Ademas estos se mantienen dentro de la lamina basal y usualmente crecen balo un ritmo lento. Tumores benignos son inocuos,no causan mal, aunque su localizacion puede implicar problemas serios( ej. si ocurre en el cerebro). Los tumores malignos en cambio, se definen como neoplasmas rodeado por esquinas irregulares con la habilidad de invadir tejidos vecinos y se proliferan de manera rapida. En este ultimo caso el tumor puede penetrar vasos sanguineos y limfaticos( o sea, inducen angiogenesis para su crecimiento), ademas de poder formar tumores secundarios. Tumores malignos son considerados como cancer. Por ultimo los tumores secundarios son formados por tumores malignos primarios los cuales adquieren la capacidad de metastizar o de invadir y colonizar lugares distantes.

4.Compara y contrasta las características fenotípicas de células normales y células transformadas.
Numero de células en un área específica
Ambas células pueden dividirse, pero al observar la cantidad de células en un área específica se tiende a observar un mayor número de células en el tejido donde se encuentran las células cancerosas. Es decir pueden estar en mayor contacto y continuar su ciclo. Esto promueve que se observen patrones de desorganización.

Cito esqueleto- Al observar la orientación, ubicación y desarrollo de los componentes del cito esqueleto (microfilamentos y microtúbulos, ect.) estos adquieren variaciones que afectan como las células interactuarán unas con otras, su apariencia y su desplazamiento

Adhesión/Mobilidad celular- Cunado se reduce la adhesión entre las células y la matriz donde se encuentran se forman masas de células sin que ocurra inhibición por contacto muestran inhibición de la proliferación por contacto, y así pueden continuar creciendo aún cuando están rodeadas por otras células. Esto también afecta el movimiento de la célula tomando en cuenta que las células cancerosas deben tener la habilidad de poder moverse y migrar para así poder propagarse.

Cambios nucleares- La forma y la organización de los núcleos en las células cancerosas pueden ser muy diferentes a las que se encuentran en las células normales del mismo origen. Este cambio en apariencia puede ser útil en el diagnóstico y determinación de la etapa de los tumores. El núcleo de una célula cancerosa es más grande que en una célula normal y la cantidad de citoplasma menor. Esto puede ser en parte por los errores que ocurren durante los procesos de replicación del DNA y mitosis. Muchas veces en las células cancerosas se observa un número mayor de cromosomas como también inestabilidad en los procesos de condensación de la cromatina.
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5.Algunas de las causas conocidas del cancer son las siguientes:
a. las celulas adquieren cambios epigeneticos como geneticos que alteran negativamente las funciones de los puntos de cotejos por lo que las celulas continuan el ciclo celular aunque sus telomeros esten descubiertos.
b.mutaciones que afectan la actividad del supresor de tumores p53.
c. Algunas celulas cancerosas mantienen la actividad de la telomerasa mientras estas se proliferan. Lo que implica que los telomeros de los cromosomas no se acortan o no son descubiertos. Otras celulas cancerosas desarrollan mecanismos para alargar los terminales de los cromosomas.
d. Causas ambientales como el tabaco o otros carcinogenos como: (1) Vinyl chloride- q causa liver angiosarcoma, (2) Benzene - que provoca acute leukemias,(3) arsenic - que provoca carcinomas en la piel y cancer en la vejiga, (4) asbesto - mesothelioma y (5) radium - que ocasiona osteosarcoma.
e. Otra causa que promueve el desarrollo del cancer, es la obesidad.

6.El modelo de origen clonal se demostro o se aprecio por dos elementos. (1) Los Philadelphia chromosomes, mostraron tener la misma traslocacion de brazos entre los cromosomas 9 y 22, en todad las celulas cancerosas de un paciente. (2) El modelo de origen clonal tambien se sustento con el experimento de X-inactivation mosaics los cuales demostraron que en el area del tumor, los mismos cromosomas X eran los que estaban activados; no habia una activacion de cromosomas X al azar como en tejidos normales.

7. Podemos ver al cancer como un proceso evolutivo ya que depende de los cuatro parametros principales de la evolucion.
a. rapidez de mutacion - el numero de genes por unidad de tiempo que van a sufrir un cambio genetico.
b. el numero de individuos que se reproducen
c.la rapidez de reproduccion - numero promedio de generaciones de progenie producida por unidad de tiempo.
d. ventaja selectiva - razon de numero de progenie fertil viva producida por unidad de tiempo.

Sin embargo el dessarrollo del cancer difiere en la evolucion normal en los cambios epigeneticos los cuales le dan a la celula una ventaja selectiva.

8. Cambios Epigenéticos
Estos son heredados y afectan la expresión de genes pero no la secuencia del DNA. Los dos mecanismos epigenéticos principales envuelven:
 Metilación del DNA
o Bajo circunstancias normales la metilación ocurre en los dinucleótidos CpG, catalizado por enzimas de DNA methyltransferasa (DNMTs).
o Estos tipos de modificaciones sirven para silenciar genes en etapas específicas del ciclo celular y así mantener la estabilidad genética
o En los casos donde ocurre metilación o hipermetilación inapropiada en las regiones promotoras de genes relacionados a controles celulares como proliferación, apoptosis, reparación del DNA e inmortalización, se promueve la formación y crecimiento de tumores, ya que estos genes son silenciados.
o Factores que podrían influenciar los niveles de mutilación del DNA son: la edad, dieta y ambiente.
 Modificaciones covalentes de histonas
o En células normales muchas de las modificaciones (metilación, fosforilación y acetilación) ayudan a mantener la estabilidad de la cromatina y también intervienen en la regulación transcripcional.
o En células cancerosas las modificaciones inapropiadas afectan la regulación y transcripción de genes como los genes supresores de tumores.

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Figure2. Muestra como las alteraciones epigenética promueven la formación de cáncer. Las posibles rutas muestran un cambio epigenético seguido por una mutación o alteración en el DNA que al sufrir subsiguientes alteraciones en el DNA o mas cambios epigenético desatarían el progreso de cáncer. En otros casos ocurrirían varios eventos de mutaciones en el DNA que desatarían cáncer.

9.El cáncer colorrectal surge en el epitelio del intestino grueso y el segmento terminal del intestino. La mayoría de las capas de este tejido epitelial son remplazada en aproximadamente una semana bajo condiciones normales. Estos rápidos procesos de renovación celular dependen de las “Steam Cells” que se encuentran en el intestino respondiendo a señales y controles específicos. Una vez estos controles y señales son afectadas por mutaciones comienza el tumor a progresar.

Los genes principales descubiertos hasta ahora que se encuentran mutados con frecuencia en el cáncer colorrectal son:
K-Ras (proto-oncogen)- 40% de personas con cáncer colorrectal tienen point mutations en este gen
p53 (gen supresor de tumores)- 60% de de personas con cáncer colorrectal tinen inactivacion o cortes de este gen.
Apc (gen supresor de tumores).

Factores hereditarios que pueden iniciar el cáncer del colon:

1) Síndrome de familial adenomatous polyposis coli (FAP) en el cual se aglomeran cientos o miles pólipos (tumor benigno en forma de masa en el intestino y precursor de la mayoría de los cánceres colorrectales). En estos individuos una copia del gen Apc se encuentra apagada. Cuando la célula es cancerosa las dos copias están apagadas y se encuentran un gran número de aberraciones cromosomales como resultado de la Inactivación.

Función normal del gen Apc
  • Proteína inhibidora de la ruta de señales Wnt
  • La inhibe enlazándose a la proteína β-catenina y promoviendo su degradación.
  • Evitando así que esta entre al núcleo y regule la transcripción de los genes que regulan el estado de las “steam cells”.
  • Apc también interactúa con microtúbulos y su organización

Función anormal del gen Apc
  • Habría un exceso de β-catenina (podría mutar también) libre y se produciría una amplificación descontrolada de las “steam cells” alterándose su espacio y ubicación.
  • Una perdida de Apc tambíen provocaría una desorganizacion en el arreglo de los microtúbulos, provocando asi anormalidades en los pocesos de separación de los cromosomas.

2) En personas con la condición de Heredetary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) no se observa crecimiento de masa benigno ni tampoco células cancerosa. Lo individuos con esta condición poseen mutaciones en genes que codifican para componentes centrales del DNA mismatch repair system. Estos poseen uno de los genes inactivos y si un Segundo evento en el que se inactive la 2da copia ocurre se disparan los componentes que amplifican formación de tumores.

Posible Sequencia para la formación del tumor en el colon:
  • Inactivación del gen Apc
  • Sucesos que envuelvan mutaciones que se puedan heredar cuando la cromatina esta condensada.
  • Hipermetilacón del DNA
  • Activación en la ruta de senales de K-Ras
  • Activación de mutaciones en las ruta de senales que envuelvan PI-3 kinase
  • Mutaciones en la ruta de TGFB pathway
  • Perdida en la función del gen p53
  • Alteraciones adicionales por factores desconocidos
  • Formación de tumor en el colon


10. Genes Supresores de Tumores y Oncogenes
Los genes críticos de cáncer están agrupados en dos categorías dependiendo de si el riesgo a cáncer es causado por mucha o poca actividad del producto de este gen. La primera categoría lo son los proto-oncogenes en donde una mutación que causa una ganancia en función es la que lleva la célula a cáncer. Su forma mutante es llamada oncogén, teniendo función de crecimiento celular excesivo y transcripción genética. La segunda categoría lo es los genes supresores de tumores en donde una pérdida de función es la que crea el peligro. Estos son reguladores negativos de la proliferación celular y están envueltos normalmente en mantener la integridad del genoma.
Estas dos categorías y las mutaciones que las afectan se puede decir que son dos caras de la misma moneda. Ambas tienen efectos similares en la célula.
Una mutación en una sola copia de un proto-oncogén tiene un efecto dominante que promueve el crecimiento en la célula. Por tal razón, un oncogén puede ser detectado por su efecto cuando este es añadido al genoma de una célula a estudiarse. Por otro lado, en los genes supresores de tumores, las mutaciones que causan el cáncer son generalmente recesivas; ambas copias del gen normal deben ser extraídas o inactivadas en la célula somática diploide para que el efecto se pueda ver.

11. Los proto-oncogenes tienen una función normal en el organismo y es la sobrevivencia y proliferación o división celular.
Un oncogen es un proto-oncogen mutado que tan sólo necesita un alelo mutado para expresar una condición dominante. Un ejemplo de proto-oncogen puede ser receptores para factores de crecimiento como lo son la familia con actividad de fosforilar cinasas de tirosina que se activan a través de la dimerización. Algunas de las mutaciones que pueden ocurrir en estos proto-oncogenes son las siguientes: 1) Una mutación que bloquea su actividad de GTPasa provocando que no pueda hidrolizar GTP quedando activada constitutivamente (Un ejemplo puede ser Ras). 2) Puede ocurrir la duplicación de genes que desenbocan en un aumento en la cantidad de copias de Ras. 3) Otra mutación que puede ocurrir es una traslocación en done el gen este acompañado de un promotor no regulado o altamente regulado. 4) O puede suceder que esté pegado a una proteina que haga que promueva que este activado más que antes, una sobreexpreción.

Ejemplo de mutaciones específicas en los receptores de la familia de las cinasas de tirosina y la familia de EGF es es HER2 en donde ocurre la dimerización constitutiva en aunsencia de ligando de estos receptores que activan la cascada de división celular. Esta mutación se da a raiz de un intercambio de una Valina por una Glutamina. Esta sustitución es bien común en el cancer del seno. Pero la pregunta es como atacariamos este problema? Pues ya se ha desarrollado medidas famacológicas para bloquear esta dimerización a través de anticuerpos monoclonales que además de evitar la dimerización también dirigen a que se liguen celulas del sistema inmunológico para que ataquen a HER2 y a las celúlas cancerosas para que detengan la comunicación entre ellas de que continue la división.
Otra mutación que ocurre es la traslocación de una sección del cromosoma 9 hacia el 22 que produce como producto de su transcripción y traduccióm una cinasa de tirosina que esta activa constitutivamente fosforilando proteinas envueltas en la replicación celular desembocando en una leucemia crónica llamada Chronic myeloid leukaemia (CML). Para esta mutación se desarrollo un medicamento que es específico dirigiendose directamente a las proteinas especificas mutadas de la cascada de traducción de señales en las células cancerosas.

12.
Los genes supresores son lo encargados de deterner la división celular evitando un crecimiento excesico ihnibiendo la proliferación por lotanto tiene función reguladora. Además estos genes provocan apoptosis en respuesta a un daño en el DNA o a señales de supresión del crecimiento provenientes del medio extracelular.

A diferencia de los proto-oncogenes los genes supresores requieren para su incativación 2 eventos de mutación. El primer evento de mutación produce que el cromosoma posea un alelo nulo creando una inestabilidad genética que aumenta la probabilidad de que ocurra un segundo evento adquiriendo así una segunda mutación ya que pierde su heterocigocidad. Tras adquirir esta segunda mutación por lo tanto la incativación de ambos genes produce la perdida de la funcionalidad de lo genes supresores por lo tanto no se regula la proliferación desenbocando en la sobrevivencia y proliferación excesiva de las células.

Un ejemplo de genes supresores mutados es la perdida de función de RB en la retina desenbocando en un cancer de retina. Esta condición de retinoblastoma puede ser hereditaria. Por lo tanto una persona que herede un gen mutado posee mayor probabilidad adquiera más temprano en la vida este segundo evento que inhibiria la función de su gen supresor en comparación a una persona que ocacionalmente se le incativo un gen de RB no hereditariamente. Nota: Puede ser que en ambos casos nunca desarrollen el tumor a consecuencia de la ausencia del sengun evento que mute al segundo alelo.

Otro ejemplo de gen supresor es p53 al cual se le denomina como el guardian del genoma. Este gen supresor esta implicado en todos los puntos de cotejo que tiene que ver con detectar daños en el DNA. Una condición que provoca este suceso lo es Ataxia telangiectasia mutated kinase (ATM). Esta cinasa normal es reclutada al detectar daños en el DNA la cual fosforila las proteinas que son parte de la activación de p53. Al esta cinasa estar mutada ocurren problemas con la detención del ciclo celular en G1 y S, la dirección de apoptosis, el mantenimiento de celulas que estan arrestadas , la reparación del DNA y el mantenimiento de los niveles necesarios de p53. Esta condición provoca en ls personas que sufren de ella problemas motores conocidos como Ataxia que provocan una mala coordinació y además provoca Telangiectasia que es una pequeña dilatación de los vasos sanguíneos.

Para concluir vamos a presentar los sucesos por lo cuales ocurre la inactivación de estos genes:
1) mutaciones de punto –corren el marco de lectura
2) deleción -la deleción incluye además a genes vecinos del gen supresor de tumor
3) metilaciones- si regiones se metilan no permiten la expresión del gen por lo que en la
práctica el resultado es el mismo que si no estuviese el gen o estuviese mutado
4) duplicación
5) no disjunción
6) conversión génica
7) recombinación

13. Algunos ejemplos de oncogenes y de genes supresores de tumores incluyen:

ONCOGENES:

- RAS à RAS es una GTPAse que actúa como un binary switch que activa o desactiva los pathways que llevan a la proliferación de la célula. De tal manera, si hay una mutación en este gen (cualquiera que sea como los dados en la figura 20-33 del libro Alberts), RAS se mantendrá activo continuamente por lo tanto habrá una proliferación descontrolada de la célula.

- MYC à Se cree que Myc codifica para un factor de transcripción que regula la expresión del 15% de todos los genes; específicamente los que están envueltos con la proliferación de la célula. Por tanto, una mutación en el mismo significa proliferación descontrolada de la célula y la posibilidad de cáncer.


* Se ha encontrado una relación entre Myc y RAS. De tener ambos genes mutados, la probabilidad de tener tumores es de 100% (al menos ratones)... Por tanto, hay una relación cooperativa entre estos procesos que tienen que ver con el desarrollo del cáncer.

- EGFR (epidermal growth facotr receptor) à EGFR pertenece a la categoría de oncogenes “receptor tyrosine kinases”. Una mutación en este gen mantiene al receptor activado constitutivamente; aun sin señales exteriores de que debe estar activado… lo cual lleva a un crecimiento y proliferación descontrolada de la célula.

GENES SUPRESORES DE TUMORES:

-RB à Retinoblastoma da en las células de la retina por un “loss of function mutation” en RB; ocurre con mayor frecuencia en niños. Una de las funciones estudiadas de RB es inhibir el ciclo celular hasta que la célula esté lista para dividirse. De ser mutado, la célula no habrá pasado por todos los procesos de crecimiento de manera correcta y se dividirá aún cuando el DNA esté mutado. En su manera heredada, los niños ya tienen una copia mutada del mismo (por tanto, sólo necesitan una mutación adicional para desarrollar Retinoblastoma). Si no se ha heredado una copia mutada, se necesitarían dos mutaciones en la misma célula para sufrir de Retinoblastoma. Por esta razón, si uno es una persona que sufre de Retinoblastoma de forma heredada se pueden tener varios tumores; por otro lado, si uno es una persona que sufre este cáncer sin ser heredado normalmente se tiene un solo tumor. Referencia adicional: http://www.cancerquest.org/index.cfm?page=453


-p53 à p53 está implicado en todos los puntos de restricción que tienen que ver con revisar si hay daños en el DNA. Por tanto, una mutación en este implica daños en el DNA pasados por alto lo cual implica una acumulación de mutaciones que incrementan la posibilidad de tener cáncer.

- APC (adenomatous polyposis coli) à El producto de APC regula de manera indirecta la transcripción de genes que ayudan a la proliferación de la célula a través de sus interacciones con β-catenin. APC también interactúa con proteínas que están asociadas a actina y a los microtúbulos (inhibe la cascada asociada a Wnt). Si hay una mutación en este se aumenta la frecuencia de defectos en el huso mitótico lo cual aumentará la probabilidad de aberraciones en el proceso de división celular.


14. Los “caretaker genes” guardan la integridad genómica al reparar o prevenir daños en el DNA (en otras palabras, mantienen la estabilidad genómica) codificando para enzimas que se encargan de hacer reparaciones en el DNA. Cuando hay un “loss of function mutation” en uno de estos genes se observa una tendencia a acumular mutaciones desmedidamente en la célula. Por tanto, hay una acumulación de mutaciones que pueden afectar varios genes importantes de la célula como por ejemplo a los “tumor-suppressor genes” o a los proto-oncogenes; y, el efecto de esto podría ser cáncer.

Los genes que estudiamos en clase como ejemplos fueron el BRCA1 y XP (Xeroderma Pigmentosum). El BRCA1 está asociado con cáncer de seno y de los ovarios. La función del mismo es proteger al genoma de daños a través de reparaciones; por tanto, el tener este gen mutado pre-dispone a la persona a tener cáncer a una edad menor que si no se tuviera esta mutación. (Video en You-tube acerca de esto: http://www.youtube.com/watch?v=C503LJrUGKc). Al tener una mutación en el complejo de Xeroderma Pigmentosum no se repara el daño provocado por UV-light de manera eficiente (por falta de capacidad para repara el DNA) por lo tanto se inducen muchas mutaciones lo cual aumenta las probabilidades de tener cáncer (especialmente cánceres asociados a la piel.)

15. There are genes in which mutation or some other disruption of their expression leads to unrestrained cell growth. These genes are divided into two main classes: oncogenes (mutant of proto-oncogenes; overactive form) and tumor-suppressor genes (anti-oncogenes) (the loss-of function mutation can contribute to cancer). Viruses are involved in cancers because they can either carry a copy of one of these genes or they can alter the expression of the cell’s copy of one of these genes. There are two classes of tumor viruses: DNA tumor viruses and RNA tumor viruses (retroviruses).

Families of DNA tumor viruses include Papovaviridae, Adenoviridae, Herpesviridae, and Hepadnaviridae.
Groups of RNA tumor viruses include Oncovirinae, Lentivirinae, Spumavirinae.

The book gives these specific examples and their association with tumors (Alberts. Table 20-1. Pp. 1228.)
Some examples of DNA tumor viruses include:

a.Papillomaviruses which are associated with carcinomas of the cervix
b. Hepatitis- B and C viruses which are associated with liver cancer
c. Spstein-Barr virus which is associated with cancer of B lymphocytes
Some examples of RNA tumor viruses include:

a. HIV which promotes the development of a rare cancer (Kaposi’s sarcoma) by permitting a secondary infection with a human herpes virus (HHV-8)
b. Human T-cell leukemia virus type I (HTLV-1) which is associated with adult T-cell leukemia

Studying these tumor viruses is of great importance because they have helped scientists to discover oncogenes; opening up a whole new well of knowledge to further study and comprehend cancer. The book gives us the specific example of the Rous sarcoma virus (an RNA virus) which was discovered to be associated with sarcomas in chickens. When it infects the host, the RNA is copied into DNA by reverse transcription; therefore, becoming part of the host genome. The Rous sarcoma virus carries an oncogene that causes cancer but that is not necessary for the virus own replication (this was known by studying mutants of a gene that codes for the Src protein.) In 1975 it was found that the genome of vertebrate cells contained sequences that are closely similar, but not identical to this viral gene. The conclusion was that the virus must have picked up the oncogene from the genome of a previously infected host cell whose proto-oncogene had undergone mutation in the process to become an oncogene. Finally, it was learned that cancer could originate from mutation of a specific gene that was present in the genome of a normal animal.

I find these sites very helpful to gain a deeper knowledge about this theme. The first one is from the National Institute of Biotechnology Information and gives examples of the importance of Retroviruses in many aspects of Biology in general. The second one is from a book used in the South Carolina School of Medicine; it has a detailed description of differences among RNA and DNA tumor viruses, mentions many of them, their replication, talks about oncogenes and proto-oncogenes, etc. I hope you check them out!

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=rv&part=A11
http://pathmicro.med.sc.edu/lecture/RETRO.HTM